Брайън Грийнбърг е роден в Омаха, Небраска, в семейството на Денис "Дени" и Карл Грийнбърг, които са психолози. Той има сестра Бека. Семейството му е еврейско. На дванадесетгодишна възраст Грийнбърг се премества в Сейнт Луис, Мисури, и завършва гимназията Parkway Central в Честърфийлд, Мисури. След като се снима в постановки в летен лагер, той се премества в Ню Йорк, за да преследва актьорска кариера.
Грийнбърг учи в Нюйоркския университет и дебютира в телевизията през 1997 г. в епизод на сериала "Закон и ред" (1990 г.) в ролята на Мат Уилър, последван от друга работа в телевизията (включително епизоди на "Семейство Сопрано" (1999 г.), "Трета стража" (1999 г.) и "Бостън Пъблик" (2000 г.), както и участие в сериала "One Tree Hill" (2003 г.)). Преминавайки към киното, Грийнбърг получава първата си голяма филмова роля в ролята на Мати Матюс в The Perfect Score (2004 г.), с още по-голяма роля в Prime (2005 г.), като Дейвид Блумбърг, любовния интерес на героинята на Ума Търман. Оттогава насам Грийнбърг е начело на телевизионните сериали October Road (2007) и How to Make It in America (2010) и има забележителни поддържащи роли във филмите Bride Wars (2009), като брата на героинята на Кейт Хъдсън, и Friends with Benefits (2011), в ролята на Джейми Релис на Мила Кунис.
На 31 октомври 2015 г. Брайън се жени за актрисата Джейми Чънг. - И.И. превод