Тази многостранна, еклектична, по-скоро странстваща кънтри звезда, известна с класическите си балади ("Always On My Mind"), автобиографични песни за пътя ("On the Road Again") и запомнящи се ритми ("Mammas Don't Let Your Babies Grow Up to Be Cowboys"), започва живота си като Уили Хю Нелсън на 30 април 1933 г. в Абот, Тексас, в ерата на депресията. Той е син на Майръл Мари (Грийнхоу) и Айра Дойл Нелсън, механик. След като майка му изоставя семейството, а баща му умира, той и сестра му Боби Лий са отгледани от своите баба и дядо, които пеят госпъл. Работейки в памуковите полета, Уили получава първата си китара на шестгодишна възраст и за кратко време започва да пише плачевни кънтри песни и да свири в полка групи.
През тийнейджърските си години свири на училищни танци и в хонки-тонкове. Работи и за местна радиостанция, а по време на дипломирането си става диджей със собствено радиопредаване. За кратко служи във военновъздушните сили (уволнен заради болен гръб, който го мъчи през целия му живот), продава първата си песен, наречена "Няма място за мен", докато се препитава с черна работа като чистач и продавач на Библията от врата на врата. Оженва се през 1952 г. за пълнокръвна черокистка и с първата си съпруга Марта имат две деца.
Първоначално Уили става известен в Нешвил с това, че продава песните си на утвърдени кънтри изпълнители като Патси Клайн ("Crazy"), Фарон Йънг ("Hello Walls") и Рей Прайс ("Night Life"). През 1962 г. записва успешен дует с певицата Шърли Коли, която по-късно взема за своя втора съпруга, но кариерата му не напредва, въпреки че се присъединява към Grand 'Ol Opry. В началото на 70-те години на ХХ в., след продължителни турнета с групата си (в която участва и сестра му Боби на пиано) и преживяни редица спадове в кариерата, той започва да изпълнява и записва свои собствени песни, вместо да ги продава на други. Два от неговите албуми, "Shotgun Willie" и "Phases and Stages", му помагат да придобие известна известност. През 1975 г. всичко се обединява с албума "Red-Headed Stranger", който става най-продаваният кънтри албум в историята и го изстрелва в стратосферата на кънтри музиката. Неговите нестандартни фрази, характерни носови тонове и кожената му външност в стил хипи с бели устни поставят нов стандарт за "outlaw" кънтри музиката.
Около 1978 г. Уили се проявява като свободно и естествено присъствие пред камерата, с което поставя началото на филмова кариера. Той има роли в няколко филма, като първата му роля е срещу Робърт Редфорд и Джейн Фонда в "Електрическият конник" (1979 г.). Преминава към главните роли като звезда на кънтри музиката в Honeysuckle Rose (1980 г.), в чийто саундтрак ще бъдат включени редица негови песни. Играе срещу Джеймс Каан и Вторник Уелд в "Крадец" (1981) и легендарен разбойник в уестърна "Барбароса" (1982). Във филма "Червенокосият непознат" (1986), който е адаптиран по хитовия му албум от 1975 г., той играе проповедник, а с приятеля си Крис Кристофърсън си партнира като двойка кънтри певци в "Песенник" (1984).
Уили и приятелят му Кристофърсън създават групата The Highwaymen заедно с покойните Джони Кеш и Уейлон Дженингс и той успешно записва и прави турнета с групата в продължение на няколко години. Те също така се обединяват, за да направят римейк на класическия уестърн "Дилижанс" (1939 г.) като телевизионен филм (Stagecoach (1986 г.)). Като уникален стилист на песни, брадатият, плетен на плитка, носещ кърпа, нонконформист възприема редица нестандартни стандарти и ги прави свои, включително "You Were Always on My Mind" на Елвис Пресли и "Georgia on My Mind" на Рей Чарлз.
На прага на хилядолетието Уили продължава да бъде активен и да се снима в киното, като има роли в уестърните "От прах до прах" (1994 г.) и "Пътешественикът" (2001 г.), както и в други филми, различни от уестърните, като научно-фантастичната драма "Звездна светлина" (1996 г.); комедийните каперси "Да избягаш за риба" (1997 г.), "Големият отскок" (2004 г.) и "Херцозите на Хазард" (2005 г.) (обновена версия на популярното телевизионно шоу); екшън трилърът Fighting with Anger (2007); комедията Surfer, Dude (2008); семейната драма Angels Sing (2012); музикалното фентъзи Paradox (2018), в което участват Нийл Йънг и синовете му Лукас Нелсън и Мика Нелсън; драматичното фентъзи Waiting for the Miracle to Come (2018); и Willie and Me (2022) - комедия, описваща премеждията на младо германско момиче, което пристига в Америка, за да види своя идол Уили.
Уили се жени щастливо за четвъртата си съпруга Ан-Мари през 1991 г. През последните години преживява по-трудни времена, включително дълг от 16,7 млн. долара към данъчната служба и самоубийството на един от синовете си, Били. Включен в Залата на славата на кънтри музиката през 1993 г., Нелсън получава наградата Kennedy Center Honors през 1998 г. - И.И. превод