Кейли Кристин Куоко е родена в Камарило, Калифорния, в семейството на Лейн Ан (Уингейт) и Гари Кармин Куоко, търговец на недвижими имоти. Тя е от италиански (баща) и немски и английски (майка) произход. Модел и актриса в реклами от 6-годишна възраст, първата голяма роля на Куоко е в телевизионния филм Quicksand: No Escape (1992 г.) с Доналд Съдърланд и Тим Матисън. Другите ѝ телевизионни роли включват гостуване в сериалите Ellen (1994 г.) (където играе "малката Елън" на героинята на Елън ДеДженерис), Northern Exposure (1990 г.), Don't Forget Your Toothbrush (1995 г.) и My So-Called Life (1994 г.). Освен това играе главна роля в минисериала "Г-н Убийство" (1998 г.). Куоко участва в игралните филми Lucky 13 (2005), Picture Perfect (1997) и Virtuosity (1995). На сцената участва в постановките на "Ани" и "Цигулар на покрива" в района на Лос Анджелис. Когато не играе, Куоко е запалена тенисистка, която постоянно се класира добре в класациите на Тенис асоциацията на Южна Калифорния като член на регионален отбор от аматьорската дивизия. Освен това обича да прекарва време с приятели, да ходи в мола и да танцува хип-хоп. Куоко се обучава вкъщи и живее със семейството си в окръг Вентура, Калифорния.
Преди това е била омъжена за Райън Суитинг. - И.И. превод