Барбара Хърши е родена като Барбара Лин Херцщайн в Холивуд, Калифорния, в семейството на Мелроуз (Мур) и Арнолд Нейтън Херцщайн, колумнист на конни надбягвания. Баща ѝ, роден в Манхатън, е от еврейско семейство (от Унгария и Русия), а майка ѝ, родом от Арканзас, има английски и шотландско-ирландски произход. Хърши е отгледана в малко бунгало и от най-ранните си спомени има стремеж да стане актриса.
Многократно награждаваната актриса участва в някои от най-запомнящите се филми на Холивуд. Носителка е на награди "Еми" и "Златен глобус" за "Убийство в малък град" (1990 г.). Печели две последователни награди за най-добра актриса на филмовия фестивал в Кан (което е безпрецедентно) за филмите Shy People (1987) и A World Apart (1988). Получава наградата "Близнаци" за филма "Анн от Грийн Гейбълс": Ново начало (2008) за PBS и награда за цялостен принос на Международния филмов фестивал във Виена.
Хърши е номинирана за "Оскар" за филма "Портрет на една дама" (1996).
Работила е с някои от най-великите световни режисьори, сред които: Мартин Скорсезе, Уилям Уайлър, Уди Алън, Джейн Кемпиън и Дарън Аронофски.
Универсалната актриса е открита за първи път от агент за таланти, докато учи в холивудска гимназия. Започва да работи в телевизията - The Monroes (1966 г.), и в киното - With Six You Get Eggroll (1968 г.), с Дорис Дей. А с ролите си в "The Baby Maker" (1970) и "Boxcar Bertha" (1972) Хърши бързо напредва към главните роли.
80-те години на ХХ век катапултират филмовата кариера на Хърши, когато тя се снима в "Каскадьорът" (1980) с Питър О'Тул, "Пришълецът" (1982), "The Right Stuff" (1983), "Естествено" (1984) с Робърт Редфорд, "Хана и нейните сестри" (1986) с Уди Алън, "Хусиърс" (1986) с Джийн Хекман, "Оловни човечета" (1987), "Срамежливи хора" (1987), "Последното изкушение на Христос" (1988), "Разделен свят" (1988) и "Плажове" (1988) с Бет Мидлър.
Хърши се завръща в телевизията през 1990 г. с високо оцененото си изпълнение в "Убийство в малък град" (1990), "Парис Форел" (1991), "Завръщане в Самотния гълъб" (1993), британския минисериал "Даниел Деронда" (2002) и последния сезон на "Чикаго Хоуп" (1994).
През същия период Хърши продължава да се снима активно в игрални филми. Номинирана е за "Оскар" и "Златен глобус" за филма "Портрет на една дама" (1996 г.). Участва и във филма на Merchant-Ivory "Дъщерята на войника никога не плаче" (1998 г.) и в наградения австралийски филм "Лантана" (2001 г.).
През 2010 г. Хърши участва в култовия хит на Джеймс Уан "Insidious" (2010) и в наградения "Черен лебед" (2010) на Дарън Аронофски, където играе лудата майка на Натали Портман.