Сам Рокуел е роден на 5 ноември 1968 г. в Сан Матео, Калифорния, като единствено дете на двама актьори - Пийт Рокуел и Пени Хес. Семейството се премества в Ню Йорк, когато той е на две години, като първо живее в Бронкс, а по-късно в Манхатън. Когато Сам е на пет години, родителите му се разделят, при което той и баща му се преместват в Сан Франциско, където впоследствие израства, докато лятото и друг път прекарва с майка си в Ню Йорк.
Дебютира като актьор, когато е на десет години, заедно с майка си, а по-късно посещава гимназия "J Eugene McAteer" в програма, наречена SOTA. Още в гимназията получава първия си голям пробив, когато се появява в независимия филм Clownhouse (1989). Сюжетът се върти около трима избягали психично болни, които се преобличат като клоуни и тероризират трима братя, живеещи сами вкъщи - Сам играе най-големия от братята. Следващият му голям пробив е трябвало да дойде, когато му е отредено да участва в краткотраен телевизионен сериал на NBC, наречен "Улица на мечтите" (1989 г.), но скоро е уволнен.
След като завършва гимназия, Сам се завръща за постоянно в Ню Йорк и в продължение на две години провежда частно обучение в актьорското студио на Уилям Еспър. През този период той се появява в различни роли, като например в специалния филм на ABC "Афтършкол" (1972): Over the Limit (1990) (TV) и Lifestories на HBO: Семейства в криза (1992): Мъртво пиян: (сезон 1, епизод 7: 15 март 1993 г.); главният бандит в "Костенурките нинджа" (1990 г.); гост-звезда в епизод на "Закон и ред" (1990 г.), отличен с награда "Еми", като същевременно работи на различни места и играе в пиеси.
През 1994 г. рекламата на бира Miller Ice най-накрая му дава възможност да се откаже от другите си работи и да се съсредоточи върху актьорската си кариера, която кулминира в пет филма до 1996 г.: Basquiat (1996); The Search for One-eye Jimmy (1994); Glory Daze (1995); Mercy (1995); и Box of Moonlight (1996). Именно последният филм ще се окаже истинският му пробив в индустрията. Във филма на Том ДиЧило той играе ексцентрик на име Кид - дете-човек, живеещо в полуразрушена мобилна къща в средата на нищото, което има склонност да се облича като Дейви Крокет и успява да внесе така необходимия хаос в живота на електроинженер, изигран от Джон Туртуро. Филмът няма успех в боксофиса, но успява да предизвика голямо одобрение от критиката за себе си и Сам.
През 1997 г. той се оказва звездата в друг възхваляван от критиката филм - "Ловни кучета" (1997). Отново се превъплъщава в образа на отхвърления от обществото Трент, мъж от работническата класа, който живее в ремарке и си изкарва прехраната с косене на тревни площи в богата общност от затворен тип в Кентъки. Скоро Трент се сприятелява с 10-годишната Девън (Миша Бартън) и филмът разглежда трудностите в тяхното приятелство и външния свят. Силно се изявява и в странната независима комедия "Сейфти мъже" (1998 г.), в която играе едната половина от доста ужасен певчески дует (другата половина се играе от Стив Зан), който еврейски гангстери приемат за двама сейфти караула; както и нестандартния стажант за наемен убиец в "Джери и Том" (1998 г.) срещу Джо Мантеня.
След няколко по-малки участия във филми като "Знаменитост" на Уди Алън (1998 г.) и модерната версия на "Сън в лятна нощ" (1999 г.), в която играе Франсис Флейта, той има по-големи роли в два от най-големите хитове, които се появяват: "Зелената миля" (1999 г.) и "Галактически куест" (1999 г.), като покорява публиката и критиката с хамелеонските си изпълнения на луд убиец в първия и на глупав актьор във втория.
Напоследък се появява в още една поредица от популярни филми, най-вече като Ерик Нокс в "Ангелите на Чарли" (2000 г.) и като Зафод Бийбълброкс в "Пътеводител на галактическия стопаджия" (2005 г.), като същевременно продължава да участва в по-малки независими филми. След повече от десет години в бизнеса Сам е заслужил успеха си. През 2018 г. той печели "Оскар" за най-добра поддържаща мъжка роля в ролята на проблемен полицейски заместник в "Три билборда извън Ебинг, Мисури" (2017). - И.И. превод