Сам Шепърд е роден като Самюъл Шепърд Роджърс във Форт Шеридан, щата Илинойс, в семейството на Джейн Илейн (Шук), учителка, и Самюъл Шепърд Роджърс, учител и фермер, който също е бил в армията. Като най-голям син на офицер от американската армия (и пилот на бомбардировач от Втората световна война), Шепърд прекарва ранното си детство, местейки се от база в база в САЩ, докато накрая се установява в Дуарте, Калифорния. В гимназията започва да се занимава с актьорско майсторство и писане и работи като работник в ранчо в Чино. Завършва гимназията през 1961 г., след което прекарва една година в изучаване на селско стопанство в колежа "Маунт Сан Антонио Джуниър" с намерението да стане ветеринарен лекар.
През 1962 г. обаче в града гостува пътуваща театрална трупа Bishop's Company Repertory Players и той се присъединява към нея и напуска дома си, за да пътува с нея. Прекарва близо две години с компанията и накрая се установява в Ню Йорк, където започва да пише пиеси, като първоначално играе с неясна група извън Бродуей, но в крайна сметка получава признание за писането си и печели престижни награди OBIE (извън Бродуей) три поредни години. Флиртува със света на рока, свирейки на барабани в групата Holy Modal Rounders, след което се премества в Лондон през 1971 г., където продължава да пише.
През 1974 г. се завръща в САЩ, става резидентен драматург в Magic Theater в Сан Франциско и продължава да работи като все по-уважаван драматург през 70-те и 80-те години. През цялото това време той се занимава с Холивуд, като в началото работи като един от сценаристите на филма "Забриски пойнт" (1970), но именно ролята му на Чък Йегер в "Правилните неща" (1983) (с Фред Уорд и Денис Куейд) го привлича към по-широката, нетеатрална публика. Оттогава той продължава да пише, играе и режисира както на екрана, така и в театъра.
Умира от амиотрофична латерална склероза - известна като болестта на Лу Гериг - в Кентъки на 27 юли 2017 г. - И.И. превод