Мери Елизабет Мастрантонио е родена в Ломбард, Илинойс, в семейството на Мери Д. (Пагоне) и Франк А. Мастрантонио, които управляват леярна за бронз. Родителите ѝ са от италиански произход. Израства в Оук Парк, Илинойс, и започва кариерата си в училищни пиеси още като тийнейджърка. Мери учи в Университета на Илинойс и е ухапана от актьорската игра, като се снима в "Момчета и кукли".
Заминава за Ню Йорк и през 1981 г. участва в "Уестсайдска история". Пробива и в киното, като се снима заедно с Ал Пачино в "Белязано лице" (1983 г.). През 1985 г. се снима в "Цветът на парите" (1986), който ѝ носи номинация за "Оскар" за най-добра актриса в поддържаща роля.
Около 1990 г. се появяват поредица от филми, които наистина ѝ обръщат голямо внимание: важни роли в "Бездната" (1989), "Класов иск" (1991) и "Робин Худ: Принцът на крадците" (1991). По това време тя се омъжва за режисьора на филма The January Man (1989) Пат О'Конър. Мастрантонио е и известна певица в стил кабаре, а пеенето ѝ е демонстрирано във филма на Джон Сейлс "Лимбо" (1999).
В кариерно отношение тя взема решение да избира роли, които харесва, вместо такива, които биха привлекли вниманието. Освен това тя си взима почивка, за да бъде със семейството си. От 2001 г. живее със съпруга си и двете си деца в Лондон, Англия, Обединеното кралство. - И.И. превод