В своята над 30-годишна кариера Холт Маккалани е работил с някои от най-добрите режисьори в света, сред които Дейвид Финчър, Гийермо дел Торо, Дейвид О'Ръсел, Гай Ричи, Уилям Фридкин, Лорънс Касдан, Уолтър Хил, Клинт Истууд, Дейвид Туей, Брайън Де Палма и Майкъл Ман.
Холт участва в сериала на Netflix Mindhunter в ролята на Бил Тенч, агент на ФБР, който изследва серийни убийци в края на 70-те години на миналия век, и се появява в запомнящи се роли в "Боен клуб", "Трима крале", "Чужденецът III" и "Мъже на честта" и др. През 2011 г. Холт е звездата на суровия и суров сериал на FX Light's Out, където играе боксьор с пагубна деменция.
Роден в театрално семейство, бащата на Холт, Майкъл, е продуцент на Бродуей, носител на награда "Тони", а майка му е легендарната кабаретна певица Джули Уилсън. На 14-годишна възраст Холт бяга от дома си и заминава с автобус "Грейхаунд" за Холивуд с мечтата да стане актьор, но родителите му го проследяват и го изпращат в пансион в Ирландия.
На 18 години Холт заминава за Франция, където учи френски език в Сорбоната, изкуство в Американската академия в Париж, а по-късно и театър в L'École Marcel Marceau и L'École Jacques Lecoq. След това изучава Шекспир в Оксфорд, а по-късно работи усилено в театъра в САЩ и в чужбина.