Мелиса Лео е родена на 14 септември 1960 г. в Ню Йорк в семейство с артистични интереси – майка ѝ Пеги работи като учителка, а баща ѝ Арнолд Лео е писател и редактор. Израства между Манхатън и Лонг Айлънд, като още от ранна възраст проявява интерес към актьорството. Обучава се в училища с артистична насоченост и за кратко посещава престижното училище за изкуства *State University of New York at Purchase*, преди да започне да се изявява професионално.
Първите ѝ стъпки са в телевизията – през 80-те години участва в сапунената опера *All My Children*, за която получава номинация за „Еми“. Постепенно започва да се налага и в независимото кино, където изпълненията ѝ печелят уважението на критиците. Големият пробив идва с филма *Замръзналата река* (2008), в който играе самотна майка, въвлечена в контрабанда. Тази роля ѝ носи номинация за „Оскар“ и множество фестивални отличия, като утвърждава Лео като актриса със силно драматично присъствие.
Истинският връх в кариерата ѝ е *Боецът* (2010) на Дейвид О. Ръсел, където влиза в образа на Алис Уорд – властната майка на боксьора Мики Уорд, изигран от Марк Уолбърг. Силното ѝ и експлозивно изпълнение е отличено с „Оскар“ и „Златен глобус“ за най-добра поддържаща актриса, превръщайки я в едно от най-големите имена на Холивуд през този период.
Мелиса Лео продължава да гради кариера с разнообразни роли – от участия в престижни телевизионни продукции като *Милдред Пиърс* (HBO), за която получава номинация за „Еми“, до появи във филми като *Oblivion* (2013) с Том Круз и *Snowden* (2016) на Оливър Стоун. Известна е със своята отдаденост към образите и често променя външния си вид и поведение, за да ги направи напълно автентични.
Днес Мелиса Лео остава уважавана фигура в киното и телевизията, носителка на най-престижни награди и пример за актриса, която не търси блясъка на звездния статут, а ролите, които предизвикват и вдъхновяват.